时间线设在《生化危机：恶化》之后。一架从纽约飞往东京的客机因引擎故障迫降在阿拉斯加的一座废弃军用机场。机上乘客很快出现了T病毒感染症状，但奇怪的是没有人被咬过。克莱尔·雷德菲尔德正好作为红十字会观察员在附近，她登机调查后发现，病毒的传播媒介是机舱循环空气中的某种气溶胶，而感染触发条件竟是乘客的“恐惧值”。也就是说，越害怕的人，发病越快。克莱尔必须在所有人陷入恐慌之前，找出那个在空中释放病毒的人。当她最终在驾驶舱找到装有病毒释放器的行李箱时，箱子上贴着一张纸条：“致红后：这是你的生日礼物。”
回归初代生存恐怖的封闭空间佳作。将“恐惧本身成为感染源”的设定玩出了新意，机上人群从秩序到崩溃的过程本身就是一部浓缩的社会学切片。最后的“红后”彩蛋直接串联了电影宇宙，老粉丝狂喜。
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